大航海时代，西洋殖民者给米洲带来了可怕的外来疫病，于短短几年内就导致了几百万人的死亡，而1788年英吉利开始正式移民澳洲后，土著居民也同样因外来疾病遭受了灭顶之灾。
扶桑也有这样的例子——文政五年（1822年），扶桑爆发伤寒大疫，起因就在于长崎的外来患病水手。
因此，对此未雨绸缪是绝对必要的。
在直秀、小栗、坦庵先生等人的支持下，在兰医伊东玄朴、绪方洪庵和高野长英等人的努力下，嘉永五年（1853年）第一版防疫条例就已经完成，随后不断增补。
在没有直秀乱入的世界，扶桑要到1874年长与专斋领导医务局的时候，才官方承认了以西洋医术为主流，第二年才广泛向民众宣称近代“卫生”的概念，1874年开始发展近代医学，至1877年才开始推动近代饮用水道的建设，从而于20世纪20年代，当时水道系统已经基本完备，这才基本上杜绝了霍乱的流行。
不过，虽然防疫条例出来了，但汉医和兰医的道统之争，使其不能被广泛接受，几年下来，仅仅只能在几个地方得到施行。
安政五年（1858年）六月，因米人水手到访，霍乱又开始出现在江户。
江户的饮水依赖于两条人工水道，那就是宽永六年（公元1629年）建成的神田上水和后来增建的玉川上水。
限于当时的条件，水道并不是十分安全，十分容易被污染。而此时的穷困町民，不但大多居住在长屋这种拥挤的地方，而且本身也没有多少预防疾病的观念。
雪上加霜的是，占了大量份额的汉医，并不十分认可兰医对霍乱的治疗方案，而此时的医生数量本就不足，因此玄朴先生等人只能眼睁睁地看着伤寒大规模蔓延。
所幸，七月初玄朴先生治好了公方样家定的急症，借着家定想赏赐与他的机会，玄朴先生提出想请幕府出面整治疫病。
其实，幕府在疫病爆发后就采取了相应行动，但两个原因导致没有取得好的效果：
首先，汉医提交的方法不靠谱，虽然也要求隔离病人，但整体疗效不佳；
其次，当时不但是与西洋诸国签署通商约定的紧要时刻，也是政争的紧要关头，自然使得幕府高层的心思并未全放在这上面。
不过，这次连公方样都染了伤寒，甚至还差点因此毙命，幕臣自然个个警惕起来——再不大力管的话，恐怕自身和家人也难以幸免。
因此，在公方样授意、大老井伊扫部头亲自过问后，玄朴先生得偿所愿——他参与制订的的防疫条例被幕府采用，而且江户的多间寺庙被征用，作为隔离病人的专用场所。
霍乱的主要传播渠道在于饮水和食物，光是喝热水和注意卫生两项，就能有效防止传播。
而且，止泻散，也就是黄连素，也是此时的对症良药。
在幕府允许日后专营和几个苗字带刀名额后，原本制造此药的豪商和医馆也识趣的很，立即将详细制法公之于众。
在安政五年（1858年）八月中旬，直秀离开江户赴任的时候，霍乱在江户已经得到了控制。
但是，也不知道是哪位幕臣泄露的消息，“霍乱之疫来自米人水手”居然在七月底就尽人皆知了，朝野形成了对罪魁祸首的声讨浪潮，以致于和历八月米人水手在下田港遇袭，虽然没有人致死，但多人负伤。
因为关于密西西比号患病水手的证据确凿，对这次受袭，米人特使哈里斯也只能口头抗议而已。
要知道，这可不光是扶桑人的事，当时米、英人在浦贺港的，也多有被波及的。
哈里斯倒是想抵赖来着，可英人特使额尔金不干啊——霍乱是舶来疫病，不是米人干的，那就是英吉利、鲁西亚的锅，这种烂事谁
愿意沾染啊。
虽然在疫病这事上保持了公正，但扶桑民间攘夷呼声的高涨，还是引起了额尔金的不安。
要知道，这两年英吉利在远东第一等重要的大事，除了亚罗号战争外，就数天竺民众武力反英的活动令人头疼——至于和扶桑的交涉，与前两者相比，根本在泰晤士中枢排不上号。
此时如火如荼的天竺武力抗争，最开始也只是当地反对英吉利舆论的高涨而已。
因此，有过前车之鉴的额尔金对舆论十分重视，他联合米人特使哈里斯向幕府施压，“霍乱的是非曲直，西洋诸国必定会保持公正，但由此引发的不利于西洋人士和通商的浪潮，幕府你们必须解决！”
可还还没等双方商量出解决方案，安政五年（1858年）七月二十二日，第二次白主之战的战报就转回了江户。
鲁人的再次惨败，激发了扶桑很多人的信心，于是攘夷的呼声更加高涨。
恰好，此时佛兰西特使格洛斯也赶到了浦贺港——算起来，他来扶桑的时间比英人额尔金晚了近两个月。
虽然在亚罗号战争里英佛联手，但津门约定确定后，两家舰队就分道扬镳了。
原来，和英吉利要到天竺灭火类似，佛兰西也有自己的痛楚——安南为其在远东唯一的根基所在，此时也是不稳。
英吉利在天竺已经殖民多年，称得上是根深蒂固，但相比之下，佛兰西在安南的力量有限，之前仅限于通商和拥有部分特权而已。
1856年,佛兰西远东舰队以“安南官府非法处死传教士”为由,炮轰了土伦港。但当时，佛兰西在远东只有一大三小四艘战船，所以只能泄愤而已。而这次借着亚罗号战争的缘故，13艘军舰增援远东，自然要变本加厉地向安南讨回“公道”。
但其后来听说米、鲁、英、兰四国在与扶桑交涉通商，格洛斯当然不肯吃亏，于是他也跑到江户占便宜来了。
在之前的亚罗号战争中，格洛斯和英使额尔金夫唱妇随，不，是配合十分默契，因此他的意见很受额尔金重视。
在了解到额尔金的担心后，格洛斯提出了一个解决思路，这就是祸水东引！
“你不是担心扶桑舆论不利于通商么，这好办呀，找一个倒霉鬼受过不就得了。压制不如疏导，你我两个国度又没在扶桑大动干戈，犯不上替人受过。”